他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，是雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗的金标准。它莫西芬也有代谢作用。《美国病理学杂志》(The American Journal of Pathology)上的一项新研究报告称，在喂食高脂肪食物并切除卵巢的雌性小鼠中，这种药物还能预防肥胖、脂肪肝和胰岛素抵抗。这项研究还能够确定哪些雌激素受体是这些保护作用的基础，为治疗这些疾病的新疗法开辟了可能性。
“在过去的二十年中，雌激素受体α (ERα)已被确定为能量和葡萄糖稳态的关键调节因子，因此被认为是开发新的治疗策略以对抗肥胖相关代谢紊乱的有希望的靶点，如2型糖尿病和非酒精性脂肪肝疾病。然而，了解ERα活化所赋予的代谢保护机制一直是一个关键的挑战，”法国图卢兹大学(universitlede Toulouse)心血管疾病与疾病研究所INSERM UMR1048医学博士Pierre Gourdy解释说。
切除卵巢的小鼠喂食高脂肪食物，并服用他莫西芬或安慰剂12周。研究人员发现，他莫昔芬可以防止体重增加，这是因为与对照组相比，他莫昔芬的食物摄入量显著减少。他莫昔芬治疗的小鼠不太可能出现葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗以及肝脏脂肪沉积。
研究人员知道，ERα通过ERα- af1和ERα- af2两种激活功能发挥作用，直接参与基因表达的转录调控。他莫昔芬根据其组织/器官靶点作为ERα-AF1激动剂或ERα-AF2拮抗剂。为了更好地理解他莫昔芬代谢作用的分子机制，科学家们用他莫昔芬或安慰剂治疗了经过遗传育种的ER-α (ERα-/-)或ERα-AF1 (AF1-/-°)缺失的小鼠，并将结果与接受类似治疗的野生型小鼠(ERα+/+或AF1+/+)进行了比较。所有的老鼠都被喂食高脂肪食物。
在ERα-AF1缺乏小鼠中，他莫昔芬对高脂肪饮食诱导的葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和脂肪肝(脂肪变性)的预防作用被消除。根据Gourdy博士的说法，“总的来说，这些数据表明，他莫昔芬激活ERα-AF1足以在体内引起代谢保护作用。”此外，研究人员发现，他莫昔芬选择性激活ERα-AF1也调节了大多数肝脏代谢基因。
“总的来说，目前的研究首次表明，他莫昔芬以及其他选择性ERα调节剂的代谢作用值得根据女性的更年期状况谨慎地重新考虑。这也为肥胖相关并发症的治疗开辟了新的视角，通过药物策略诱导选择性ERα-AF1激活，”Gourdy博士指出。
来源:爱思唯尔健康科学
