大阪大学的研究人员发现了涉及RNA外泌体的恶性循环，加速了FTLD/ALS的疾病进展
大阪大学的研究人员发现了细胞RNA质量控制系统中的一个缺陷，该缺陷导致额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症(FTLD/ALS)中有毒蛋白质的无序产生。
他们发表在《EMBO杂志》上的新研究表明，C9orf72基因的异常会产生有毒蛋白质，这种蛋白质会阻碍细胞破坏有缺陷的C9orf72 RNA的能力，从而导致更多有毒蛋白质的积累。最终，这会造成恶性循环，加速疾病进程。
无法治愈的神经退行性疾病FTLD和ALS具有相同的遗传特征，包括它们最常见的遗传原因:C9orf72基因重复部分的扩展。
细胞使用DNA编码来编写指令，以RNA的形式制造新的蛋白质。在c9orf72相关的FTLD/ALS中，重复DNA被转录成有缺陷的重复RNA，这些重复RNA在细胞中聚集并产生有毒蛋白质。
研究人员使用细胞模型来研究RNA外泌体，该系统负责破坏有缺陷的RNA。破坏EXOSC10 (RNA外泌体中的关键角色)会增加重复RNA及其毒性蛋白产物的积累。
有毒蛋白积累的细胞显示EXOSC10功能出错。研究人员在患者细胞中证实了这一发现，将RNA外泌体固化为致病性c9orf72衍生重复RNA的降解位点。
主要作者Yuya Kawabe说:“RNA外显体降解有缺陷的RNA，直到它被有毒蛋白质的抑制作用淹没，开始一个下行螺旋，可能会加剧c9orf72相关FTLD/ALS的神经退行性变。”
通常，DNA代码是单向读取的，但C9orf72中的重复扩增是双向转录的。研究人员测试了从两个方向转录的RNA，即正义RNA和反义RNA。这两种rna积累，产生有毒蛋白，并被EXOSC10降解。
这些发现提供了在细胞水平上驱动疾病进展的机制。患有FTLD/ALS的人几乎没有选择——没有治疗方法可以预防、治愈它，甚至减缓它的进展。但这种对病理过程的新理解为探索治疗方案开辟了道路。
