密歇根大学罗格尔癌症中心的研究人员最近发现了一种新的侵袭性前列腺癌亚型。认识到这一发现的重要性，他们着手研究驱动这种癌症亚型的潜在遗传机制，并探索潜在的靶向治疗方法。
在《细胞报告医学》上新发表的两项研究中，研究人员阐明了CDK12基因改变在前列腺癌发展中的作用。他们还报道了一种很有前景的降解化合物，它可以靶向CDK12和相关基因，有效地消除肿瘤细胞。
先前的研究发现，大约7%的转移性前列腺癌患者存在CDK12基因缺失，这表明这种基因改变与更具侵袭性的前列腺癌之间存在潜在联系。这一发现是基于对患者来源的肿瘤样本进行全面的DNA和RNA测序分析。有趣的是，CDK12也与某些卵巢癌病例有关。
为了研究CDK12缺乏对分子水平的影响，研究人员开发了一种模拟人类前列腺癌病例中观察到的遗传变化的小鼠模型。
阿鲁尔也是密歇根医学院的病理学教授。
在小鼠模型中，研究人员发现了CDK12缺失引发DNA损伤的潜在机制。这种基因的缺失会导致其他已知的癌症驱动基因的激活和过度表达。这反过来又导致了DNA复制速度的加快。这两个同时发生的过程之间的冲突最终导致DNA损伤。
“这些背靠背的研究加在一起令人印象深刻。我们创建了一个动物模型，然后破译了CDK12丢失如何导致前列腺癌的机制。”
研究小组已经确定了一个伙伴基因CDK13，作为治疗干预的关键目标。他们已经开发出一种潜在的疗法，旨在降解CDK12和CDK13。
在细胞系和动物模型中进行的广泛测试表明，这种降解物特异性地结合CDK12和CDK13，有效地阻止癌细胞的生长，同时保留正常细胞。
值得注意的是，这种降解剂可以口服给药，这是许多蛋白质降解剂的一个显著优势，这些蛋白质降解剂太大而无法通过消化系统吸收，限制了它们在药物开发中的潜力。
此外，研究人员发现，敲除CDK12/13可以激活AKT通路，这是癌症发展的关键因素。
CDK12/13降解剂与靶向AKT通路的现有疗法结合，在破坏癌细胞方面显示出协同效应。这一发现表明，将CDK12/13降解药物与其他已获批准的疗法结合起来，扩大了癌症治疗的治疗选择。
研究人员打算继续增强CDK12/13降解剂，使其进入临床评估阶段。该团队旨在改进和优化降解化合物，以启动临床试验，以评估其在患者群体中的安全性和有效性。
