了解CKMT2如何控制能量平衡和线粒体骨骼肌的健康，揭示了一个新的我之间的墨水代谢和2型糖尿病的管理。
最近的一项科学转化医学研究表明，肌酸激酶M2 (CKMT2)介导与2型糖尿病相关的线粒体功能障碍。
由于细胞内三磷酸腺苷(ATP)的储存和转运受限，2型糖尿病患者胰岛素抵抗时能量代谢发生改变。在这种情况下，骨骼肌和大脑等高能量组织利用肌酸激酶将肌酸转化为磷酸肌酸。
肌酸作为能量穿梭者，由于其储存和运输ATP跨细胞膜的能力。肌酸代谢与多种病理生理功能有关，包括对巨噬细胞的免疫反应。
事实上，在肥胖个体中发现，白色脂肪组织中受损的磷酸肌酸代谢与促炎环境的发展有关。在男性中，循环血浆肌酸水平升高表明患2型糖尿病的风险升高。
一些研究表明，肌酸转运蛋白的表达和活性的变化，以及肌酸向磷酸肌酸的相互转化，都会影响肌酸代谢。
通常，肌酸激酶具有组织特异性，具有独特的细胞内定位。例如，肌酸激酶m型同工酶位于心脏和骨骼肌的细胞质中，而肌合成线粒体CKMT2位于线粒体膜间隙中。
为了快速将ATP水解为二磷酸腺苷(ADP)以磷酸化肌酸，CKMT2在功能上与腺嘌呤核苷酸转运子(ANT)共定位。尽管一些研究表明CKMT2是骨骼肌线粒体呼吸和氧化磷酸化(OXPHOS)的重要调节因子，但CKMT2在2型糖尿病骨骼肌代谢中的功能作用尚不清楚。
目前的研究评估了2型糖尿病男性骨骼肌中CKMT2含量和肌酸代谢的任何改变。为此，估计了血浆和活检样本中肌酸代谢物水平以及相关基因的表达。
CKMT2的作用也通过高脂肪饮食喂养的小鼠模型进行了评估。此外，我们还检测了Ckmt2表达对C2C12肌管线粒体代谢的影响。
临床筛选后，招募了27名糖耐量正常的男性和25名2型糖尿病患者。糖尿病患者接受降糖药物治疗，包括二甲双胍和/或磺脲类药物。所有药物均在骨骼肌活检样本采集后服用。
在2型糖尿病男性血浆样本中观察到较高的循环空腹肌酸水平，并且与骨骼肌中肌酸转运蛋白溶质载体家族6成员8 (SLC6A8)的表达呈负相关。还观察到磷酸肌酸水平降低，肌内肌酸含量升高，两者都与骨骼肌中CKMT2的表达相关。
骨骼肌CKMT2信使rna (mRNA)水平降低与糖耐量正常男性口服糖耐量试验(OGTT)后循环胰岛素升高和2型糖尿病男性血红蛋白A1c (HbA1c)升高有关。
在糖耐量正常的男性中，CKMT2的表达与髋关节直径呈正相关。除了甘氨酸在2型糖尿病患者中减少外，血浆中其他肌酸前体保持不变。身体质量指数(BMI)值不影响骨骼肌中肌酸/磷酸肌酸或基因表达。
雄性小鼠被喂食高脂肪饮食八周，随后在饮食的最后两周使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)、肌酸或肌酸类似物β-胍丙酸(β-GPA)。尽管高脂肪饮食增加了小鼠的BMI，但这些小鼠的空腹血糖和葡萄糖耐量未受影响。研究人员观察到，高脂肪饮食小鼠比目鱼肌中葡萄糖基础和胰岛素刺激的转运减少。
用β-GPA处理的小鼠比目鱼肌的基础葡萄糖转运得到改善。肌酸处理部分逆转了高脂肪饮食诱导的CKMT2 mRNA下调。此外，肌酸处理上调了编码一氧化氮合酶1 (NOS1)、过氧化氢酶(Cat)、超氧化物歧化酶1 (SOD1)、一氧化氮合酶3 (NOS3)、己糖激酶2 (HK2)、血管内皮生长因子(VEGF)和丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4)的基因。
完整的C2C12肌管在Oxygraph-2k中通过高分辨率呼吸测定法进行评估。为此，CKMT2沉默导致线粒体呼吸能力整体降低，肌管中过氧化氢水平降低，线粒体膜电位降低。
油酸盐和棕榈酸盐诱导的过氧化物酶体增殖物激活受体γ、辅助激活因子1 α (Ppargc1a)下调表明，CKMT2过表达可阻止C2C12肌管中脂质诱导的代谢应激。在高脂肪饮食喂养的小鼠中，骨骼肌中的这种过度表达增强了线粒体呼吸，减弱了p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激活。
体育活动增加CKMT2含量，如25天的自主轮跑增加了CKMT2在独立于线粒体生物发生的超复合体中的含量。
目前的研究提供了CKMT2在骨骼肌线粒体稳态中的作用的证据。降低CKMT2表达可以缓解2型糖尿病患者骨骼肌功能障碍的突出特征，包括线粒体功能受损、葡萄糖代谢降低和活性氧(ROS)产生增加。
