一项新的研究绘制了对数千种血浆蛋白的生物学影响，揭示了潜在的疾病生物标志物和药物靶点，为更精确的治疗提供了希望nalized治疗。
在最近发表在《自然代谢》杂志上的一项研究中，研究人员利用一种综合的基因组深度现象学方法，绘制了影响4,775种血浆蛋白水平的数据驱动的生物影响(可修改和不可修改)。这项研究是在芬兰研究的8000多名参与者中进行的，其中一部分实验和分析(特别是作为疾病生物标志物的蛋白质)是在欧洲癌症前瞻性调查(EPIC)诺福克研究的一个队列中进行的。
炎症、生活方式和饮食等可改变的因素在影响大约1737种蛋白质方面发挥着重要作用，为预防健康策略提供了新的途径。
研究结果显示，虽然大多数(n=3242)人类血浆蛋白质组的差异最好用不可改变的因素(年龄、性别和遗传)来解释，但所述蛋白质组的很大一部分可以用生物学上有意义的关联来解释(n=1737)。值得注意的是，每个蛋白质目标被发现可以用4到56个特征来解释。一些蛋白质显示出与特定的不可改变因素(如遗传影响)的强烈关联，解释了高达74.27%的方差，而其他蛋白质，如c反应蛋白，受炎症等可改变因素的显著影响(高达68.34%)。那些与少数风险因素之一相关的因素构成了疾病筛查的理想候选者，而那些与许多潜在的整体健康生物标志物相关的因素。此外，该研究使用孟德尔随机化揭示了血浆蛋白水平与疾病之间的几种因果关系，例如通过COL6A3蛋白将肾功能降低与心血管疾病联系起来。此外，近600种蛋白质被确定为药物靶点。
“蛋白质”是一组对大多数生命功能至关重要的大型复杂生物分子的总称。它们可以作为结构支持、生化催化剂、激素、酶、更复杂的大分子的构建块，甚至是细胞死亡的启动器。尽管代表了药物发现中最广泛的生物分子类别，但在人口规模上系统的，广泛捕获的蛋白质组学分析仍然有限。
生物医学工程的进步最近使鉴定和表征数千种血源性蛋白质成为可能。不幸的是，该领域的相对新颖性，由于血液中蛋白质的比例较低(估计约为10%)而加剧，导致大多数人类蛋白质组的起源和目的仍然未知。以前的人类血浆蛋白质组研究主要局限于单一蛋白质，或者最多局限于一类相似的蛋白质。
鉴于蛋白质相关临床试验(疾病筛选和药物发现)的频率越来越高，对影响人类蛋白质组的可改变和不可改变的因素以及这些影响的生物学结果有一个基本的了解是必要的。目前的研究通过系统地整合基因组数据和表型数据来绘制对血浆蛋白水平的影响，为未来的研究提供一个全面的框架，从而解决了这一空白。
本研究利用一种基于适配体的测定方法来鉴定和测量人血浆蛋白。随后评估了可改变的风险因素(饮食、生活方式)、不可改变的特征(年龄、性别、遗传)和技术因素(如样品处理和这些蛋白质的测量程序)的相对贡献(表达、翻译后修饰)。
研究人员确定了近600种血浆蛋白作为潜在的药物靶点，为更有针对性的药物发现工作和个人铺平了道路制定治疗计划。
研究数据来自芬兰对1950年至1975年间出生的12,000多名英国成年人的长期研究。数据收集包括血液样本(用于代谢评估)、参与者提供的有关饮食习惯、一般健康和生活方式的信息、临床健康的客观基线测量(心肺健康、体重指数(BMI)、身体活动和身体成分)和人体测量。此外，通过双能x线吸收仪(DEXA)扫描估计脂肪量(腹部内脏、皮下)，并通过腹部超声评估肝脏健康(肝脂肪变性)。
实验程序包括基因分型(使用Affymetrix UK Biobank Axiom阵列)、蛋白质组分析(使用SomaScan v4适体平台)、加权遗传风险评分(GRS)计算和均匀流形近似和投影(UMAP)，用于可视化观察到的蛋白质组模式变异解释中的任何潜在结构。
使用基于单核苷酸多态性(SNP)的遗传关系矩阵计算遗传/遗传因素。为了考虑技术因素对血浆蛋白水平的影响，这些因素被系统地从分析中回归，为蛋白质组变异提供更准确的生物学解释。使用人类蛋白质图谱(HPA)组织表达数据集对具有药物发现潜力的蛋白质进行注释。最后，使用孟德尔随机化(MR)分析估计蛋白质与其主要生物贡献者之间的因果关系，并使用生存分析估计疾病风险关联。
在参加芬兰研究的12435名成年人中，有8350人符合纳入标准(没有怀孕、绝症或身体残疾)，并被纳入分析。该研究使用4979个适体来识别和测量4775种血浆蛋白。值得注意的是，每种蛋白质可以通过4-56个(中位数为25个)可修改、不可修改和技术领域的特征来解释。由于技术因素超出了本研究的范围，因此对其进行了下游分析。
UMAP分析显示，不可改变的因素(n=3242种蛋白质)可以解释大多数生物介导的蛋白质组变异，而可改变的因素可以解释1737种。例如，遗传因素解释了某些蛋白质(如neurexin 1)高达77.3%的变异。慢性炎症和吸烟等可改变的因素被证明可以解释特定蛋白质的变异，尽管平均而言，它们在整个蛋白质组变异中所占的比例较小(0.10%-0.29%)。性别(0.55% ~ 60.22%)和遗传因素(3.10% ~ 74.27%)的相关性最强。值得注意的是，一些蛋白质只能用少数因素中的一种来解释，这突出了它们作为疾病筛查生物标志物的重要性。这些与显著的蛋白质疾病相关，包括2型糖尿病(T2D)、外周动脉疾病(PAD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肝脏疾病和全因死亡率。
总的来说，“可修改”的蛋白质组占人类血浆蛋白质组的14%。这些结果表明，生活方式的选择，如吸烟、饮食和体育活动，可以显著影响血浆蛋白水平，并为调节疾病风险的生物学机制提供了见解。生活方式选择(如吸烟)、饮食和健康行为(如体育锻炼)被证明对血浆蛋白质组有深远的影响。
本研究使用深度蛋白质组学方法来揭示人类血浆中实质性的蛋白质组变异并确定其风险关联。该研究揭示了4775种蛋白质，这些蛋白质由于可改变(如饮食、生活方式)、不可改变(如年龄、性别)和技术(方法)因素而发生变化。
一些蛋白质被鉴定为几乎没有决定因素，突出了它们作为整体健康和特定疾病筛查的生物标志物的重要性。其他基因被发现有多个决定因素，这强调了它们在治疗一系列疾病的药物发现方面的潜力。此外，使用孟德尔随机化的因果分析提供了潜在致病途径的证据，有助于完善这些蛋白质的生物学解释，并为有针对性的干预提供机会。
这些发现为支持蛋白质组变异的生物学驱动因素提供了前所未有的清晰度，并为临床医生和学者提供了未来人类蛋白质组研究的框架。通过控制技术变异和绘制对蛋白质组的多因素影响，该研究为将蛋白质组学整合到疾病筛查和药物开发的临床实践中奠定了基础。
