在最近发表在《自然医学》上的一项研究中，研究人员评估了双耳腺相关病毒1 (AAV1)-人otoferlin (hOTOF)治疗5例常染色体隐性耳聋9 (DFNB9)患儿的安全性和有效性。
全球数百万人因OTOF基因异常导致DFNB9而遭受听力损失。
基因治疗是遗传性耳聋的一种可行的治疗选择，研究表明单侧AAV1-hOTOF基因治疗是安全的，并且与功能益处相关。
双侧听力恢复可以提供额外的好处，如改善语音感知和声源定位。然而，预先存在的针对AAV的中和抗体可以阻止AAV载体诱导的靶细胞和组织感染，从而产生免疫毒性并限制重复递送。
本研究探讨AAV1-hOTOF双耳基因治疗对DFNB9患者是否安全有效。
研究人员评估了316名志愿者的资格，其中5名儿科患者(3名男孩和2名女孩)在2023年7月14日至11月15日期间参加了双等位基因OTOF基因突变导致的先天性双耳听力障碍。
参与者有OTOF基因突变，双耳听觉脑干反应(ABR)水平≥65 dB。排除标准包括:AAV1中和抗体比例> 1:20 00，既往存在耳科疾病，药物滥用史，复杂免疫缺陷或器官移植史，神经或精神疾病史，放疗和化疗史。
在一次性手术中，研究人员将1.50 × 1012个AAV1-hOTOF载体基因组(vg)通过耳圆窗注入患者的双侧耳蜗。
与单侧注射相比，双侧注射可使手术时间延长2倍。他们对前三名患者进行了26周的评估，对其余两名患者进行了13周的评估。
主要终点是6周后的剂量限制性毒性，而次要终点是安全性(不良事件)和有效性(听觉功能和言语感知)。该研究探讨了双耳治疗在嘈杂环境和声源定位下对DFNB9患者的其他优势。
使用不良事件通用术语标准第5版(CTCAE V5.0)确定毒性等级。测试包括听觉稳态反应(ASSR)、ABR和失真产物耳声发射(DPOAE)，评估患者的听觉功能、声源定位和言语感知。
研究人员分析了有意义听觉整合量表(MAIS)或IT-MAIS，听觉表现类别(CAP)和有意义言语使用量表(MUSS)得分。
他们使用语音清晰度评分(SIR)来评估语音感知，使用家长空间和其他听力质量量表(SSQ-P)分数来评估声音来源定位能力。
研究人员在AAV1-hOTOF双侧注射前三天开始静脉注射地塞米松8天，以减少炎症。他们用计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)研究了耳朵的结构。
他们分析了Sanger测序结果并解释了OTOF变异。他们对样本进行了全外显子组测序以进行基因分型。他们从参与者身上取样血液来测量抗aav1中和抗体滴度。干扰素γ (IFN-γ)酶联免疫吸附点(ELISpot)对AAV1的反应表明血液中循环t细胞的反应。
参与者没有发生剂量限制性毒性反应或严重不良事件。研究人员发现了36例不良事件，分为1级或2级，最常见的是淋巴细胞计数升高(36例中有6例)和胆固醇水平升高(36例中有6例)。
他们注意到注射后耳部解剖正常。所有患者均接受双侧听力修复。在基线时，右(左)耳的平均ABR临界值超过95分贝。
在26周时，临界值恢复到58分贝(第一名患者58分贝)，75分贝(第二名患者85分贝)，55分贝(第三名患者50分贝)，75分贝(第四名患者78分贝)，63分贝(第五名患者63分贝)。
治疗13周后，接受双耳治疗的5例患者的平均ABR阈值为69 dB。在接受单侧治疗的5名患者中，它们超过了64分贝。双侧基因治疗患者的平均ASSR阈值为60 dB，单侧基因治疗患者的平均ASSR阈值为67分贝。
所有5名患者的语言感知和声源定位能力都得到了恢复。研究小组发现，所有患者的MAIS、IT-MAIS、CAP或MUSS评分均有改善。
治疗6周后，所有患者均产生aav1中和抗体。在接受双侧基因治疗的患者中，中和抗体滴度为1:12 15，而在接受单侧剂量的患者中，滴度为1:35 5-1:3 645。
结果表明，双侧注射组具有更多的中和抗体。治疗一周后，没有患者的血液检测载体脱氧核糖核酸(DNA)呈阳性。在AAV1- hotof双耳基因治疗6周后，IFN-γ ELISpot对AAV1衣壳肽库的反应为阴性。
综上所述，AAV1-hOTOF双耳基因治疗对于DFNB9患者是可行、安全、有效的。研究结果拓宽了治疗选择，鼓励基因治疗由不同基因引起的遗传性耳聋。
