一项跨学科合作已经设计出一种“遮盖”蛋白质的方法，这样它们就可以被脂质纳米颗粒捕获，脂质纳米颗粒类似于脂肪的微小气泡。这些气泡足够小，可以将隐藏的货物偷偷带入活细胞，蛋白质在活细胞中揭开外衣，发挥其治疗效果。
这种可推广的技术可能导致数千种商业蛋白质产品(包括抗体)重新用于生物研究和治疗应用。
该小组的论文《生物可逆性阴离子斗篷使细胞内蛋白质递送与可电离的脂质纳米颗粒》发表在5月14日的《ACS中央科学》杂志上。第一作者是博士生Azmain Alamgir，他在论文的共同资深作者Chris Alabi和Matt DeLisa的实验室工作，Chris Alabi是康奈尔大学工程学院化学和生物分子工程副教授，Matt DeLisa是康奈尔大学生物技术研究所主任兼William L. Lewis工程教授。
该项目始于一个单一的目标:将DeLisa集团在设计基于蛋白质的治疗方法方面的专业知识与Alabi实验室对细胞内生物制剂递送的关注结合起来。
对于一些影响细胞生物学并最终治疗疾病的药物来说，它们需要进入细胞内部并到达特定的空间。这类似于在家里修理破裂的管道:水管工需要进入一个特定的房间来修复泄漏。
以蛋白质为基础的治疗方法有很多优点——它们可以有更具体的效果，毒性更低，免疫反应更弱——但易于递送不是其中之一。蛋白质又大又笨重，不像小分子那样容易自由地扩散到细胞中。这就是小分子在制药工业中成为主要药物来源的一个原因:它们可以很容易地扩散到细胞中，而不需要运载工具。
多年来，DeLisa的团队开发了一系列有趣且可能有效的蛋白质候选药物。不幸的是，由于缺乏细胞内递送的方法，这些蛋白质的实际应用受到了限制。虽然基因疗法是一种生物医学技术，可以通过在靶细胞中表达基因来产生治疗效果，但由于人类的安全问题，这种方法的历史起伏不定。
DeLisa说:“我们一直在寻找一种聪明的方法，有效地将我们的工程蛋白植入细胞内，特别是在翻译环境下，不仅在实验室培养的细胞中起作用，而且在动物模型中也有效且安全，最终在人类身上也有效。”
“当阿兹曼把我们的团队和克里斯的团队联系起来时，其中一个想法浮出水面，当我们可以把它作为一种已经形成的蛋白质来提供时，为什么要把它作为一种基因疗法来提供呢?”这让我们非常兴奋。”
阿拉比的实验室一直面临着自己的挑战。阿拉比说，虽然研究小组有过使用纳米颗粒将核酸输送到细胞中的经验，但由于实验室在生产足够数量的测试蛋白质方面的经验有限，他们还没有找到一种方法来使用“球状软蛋白”来做同样的事情。
阿拉比说:“我们认为这是我们研究小组之间的一个很好的桥梁，创造了这个新的空间，我认为当时没有很多人在研究这个新空间，并且以一种可扩展和有影响力的方式来做。”
研究人员有一个广泛的想法，即使用生物偶联方法，将蛋白质装载到脂质纳米颗粒中，脂质纳米颗粒在核酸周围形成。这种方法的一个主要优势是，脂质纳米颗粒是辉瑞生物技术公司和Moderna公司成功开发的COVID-19疫苗的关键成分。
阿拉姆吉尔说:“当时，这项技术正在蓬勃发展。
这些疫苗通过以信使RNA的形式提供有效载荷而起作用，信使RNA是核酸。现在，研究人员将使用相同的脂质纳米颗粒递送概念——甚至是相同的材料——但携带蛋白质负载。诀窍在于使蛋白质看起来更像核酸。
研究人员发现，他们可以通过用带负电荷的离子“掩盖”蛋白质来实现这一目标，这样它们就可以静电地与带正电荷的脂质结合。
“我们战略的关键在概念上非常简单，”阿拉姆吉尔说。“我们正在用蛋白质，特别地用负电荷重塑它们的表面，所以它们看起来像核酸，当与特征脂质配制时，它们可以类似地组装成纳米颗粒。”
研究小组遇到的一个困难是，核酸与脂质结合或复合的条件非常苛刻——对蛋白质来说太苛刻了。
阿拉比说:“我们不得不使用更温和的条件和稍微修改的配方，在配方中我们添加了额外的脂质。”“因此，无论是从蛋白质生物偶联方面，还是从脂质方面，我们都必须调整配方，使其发挥作用。”
包括博士生和合著者Souvik Ghosal在内的研究小组成功地展示了使用赖氨酸反应性磺化化合物的隐形方法，用核糖核酸酶A杀死癌细胞，并用单克隆免疫球蛋白G (IgG)抗体抑制肿瘤信号传导。
该团队使用的生物偶联化学的另一个好处是该过程是可逆的。添加到蛋白质上的化学标签一旦进入细胞质就会脱落。而且由于这种生物偶联方法的目标是赖氨酸——一种在天然蛋白质中大量存在的氨基酸——这种技术几乎可以复制到任何蛋白质上。
Alamgir说:“这有可能从许多生命科学分销商和生物技术公司获得大量现成的蛋白质，并将它们重新用于新的细胞内应用。”
